機能詳細6 ファーマコフォア解析

• ファーマコフォアモデルの構築・編集
• 化合物群に共通するフィーチャーの抽出方法
• ファーマコフォアモデルによる絞り込み
• 化合物配座解析データベースの準備

ファーマコフォアモデルとは、化合物を、部分構造や受容体との認識に関わる化学的特性（フィーチャー）の3次元配置でモデル化したものです。ファーマコフォアモデルは、標的タンパク質と結合し得る化合物の探索やドッキングシミュレーションにおける相互作用の拘束などに利用できます。

ファーマコフォアモデルの構築・編集

ファーマコフォアフィーチャー

官能基の位置に化学的特性（フィーチャー）球を配置し、ファーマコフォアモデルを定義します。フィーチャーとして、水素結合供与体／受容体や、芳香環中心、疎水性、配位結合、カチオン、アニオン、水素結合供与体／受容体や芳香環の投影点、生物学的等価体などの20種類のフィーチャーが用意されています。

ファーマコフォアスキーム

拡張Hückel法を用いたファーマコフォアアノテーション（EHTスキーム）

フィーチャー間の拘束、ボリュームの定義

フィーチャー間に水素結合の供与体と受容体、芳香環とその投影点、縮合環などの拘束を定義できます。リガンドの外形や受容体ポケットの形状、リガンドが存在すべき領域の3種類のボリューム拘束を利用できます。フィーチャーとボリュームは、SMARTSパターンと組み合わせて、適合する官能碁や原子種を制限することができます。

化合物群に共通するフィーチャーの抽出方法

Pharmacophore Consensus

重ね合わせた複数の化合物から、共通するフィーチャーを抽出します。共通フィーチャーの条件を対話的に変えながらファーマコフォアモデルを構築できます。

Pharmacophore Elucidation

化合物の配座解析、フィーチャーの抽出、フィーチャーを基準にした化合物の重ね合わせを繰り返し行うことで、ファーマコフォアモデルを自動的に構築します。活性・不活性のグループを定義することで、活性グループのみが満たすファーマコフォアモデルを抽出することが できます。

Protein Ligand lnteraction Fingerprints

複数の複合体構造から、各々のリガンド-受容体間相互作用を満足させるフィーチャーの自動抽出ができます。

Pharmacophore Elucidationを利用して、同じ化合物から構築した2種類のファーマコフォアモデル例。

ファーマコフォアモデルによる絞り込み

ファーマコフォア検索

配座解析データベースの中からファーマコフォアモデルに適合する化合物を高速に検索します。検索は、モデルの部分構造一致や必須フィーチャーを指定できます。検索結果は、ファーマコフォアモデルに重なった座標でデータベースファイルに保存されます。EHTスキーム使用時は、各フィーチャーにおける水素結合エネルギー値を出力します。

ファーマコフォアモデルを利用した拘束

ドッキングシミュレーションやフラグメントベースの分子設計において、重要な相互作用や官能基の位置を拘束するためにファーマコフォアモデルを利用できます。膨大な候補化合物の中から、適切なリガンド候補化合物の絞り込みに役立ちます。

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  PLIF”のバーコード表示。それぞれの結合構造と相互作用する残基を黒線で表示。

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  母核構造置換のためのファーマコフォアモデル。CDK2のヒンジ領域との水素結合を保存した母核構造を検索。

化合物配座解析データベースの準備

ファーマコフォア検索に使用するデータセットに関連して、化合物が取り得る安定配座を高速に出力する機能と、独自に収集・処理した化合物配座解析データベースを搭載しています。

高速配座解析（Conformation lmport）

化合物をフラグメントに分割し、各フラグメントについて配座解析を行い、それらのフラグメント配座を結合することで化合物の安定配座を高速に発生させます。分子の前処理、分子フィルターを適用することで、試薬カタログ中の化合物について効率良く配座解析を行えます。

リードライク化合物配座解析データベース

リードライクフィルターを満足する約65万件の化合物配座解析データペース（約3,400万配座）を提供しています。ファーマコフォア検索やドッキングシミュレーションなどに利用できます。